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又一帕金森药物临床研究失败,股价暴跌80% 帕金森病的研究出路何在?

  7月22日晚间,Intec Pharma?公司(NASDAQ:NTEC)宣布其治疗帕金森病(Parkinson's Disease,PD)的候选胃缓释帕金森药物AP-CDLD一项关键性III期临床试验(ACCORDANCE研究)未达到主要研究终点。这一事件导致该公司当日股价收盘时跌逾81%。

  在此之前,全球最大制药公司辉瑞也在2018年年初宣布,由于研发项目投入大失败率高,将放弃研发治疗帕金森病的新药。

  虽然帕金森病的特征早在200年前就被发现,但目前无法完全治愈,只能通过药物手术等多种手段来控制和改善症状。如今帕金森病发展的形势十分严峻,已成为仅次于肿瘤、心脑血管疾病等严重危害老年人身体健康的致残性疾病。

  何为帕金森病?

  帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病,又称“震颤麻痹”。这种疾病是由英国医生詹姆斯帕金森(James Parkinson)命名的,他在1817年首次描述。帕金森病是仅次于阿兹海默病的第二大常见神经退行性疾病,影响了美国100多万人,全球400-600万人,它的发病率随着人口老龄化而增加。

  我国帕金森病患者人数居世界第一,但仅有约50万在接受治疗;还有很多人没有意识到自己已经患病。我国65岁以上老年人帕金森病患病率高达1.7%。帕金森病已成为我国老年人的“第三大杀手”。不仅如此,由于环境因素、遗传因素、年龄因素及长期精神压力等,帕金森病呈现年轻化趋势,三四十岁的患者越来越多。这种“帕金森”叫青少年型帕金森病,占据帕金森病总人数的5%至10%。

  比如著名的拳皇阿里便于1980年诊断出患有帕金森病,当时年仅42岁。在1996年的亚特兰大奥运会开幕式上,阿里伸着颤抖的双手,举起火炬点燃圣火,成为许多观众心中难以磨灭的画面。

  而一提起帕金森病的病症,我们可能会想到颤、僵、慢这些典型特征,但其实帕金森病还包括一些非运动症状如抑郁、焦虑、幻觉、失眠、便秘等。

  而根据症状出现情况和严重程度,医生们把帕金森病的病情分成不同级别。Hoehn-Yahr评级就是最常用的一种标准,它把帕金森氏病分为以下五个阶段:

  第一阶段:症状仅限于身体的一侧、第二阶段:症状累及身体的两侧、第三阶段:平衡受损、第四阶段:需要扶持才能走路,且出现其它严重症状、第五阶段:需使用轮椅。

  目前帕金森病病因不明,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激、脑外伤等均可能是影响因素。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的变性死亡,导致多巴胺一种协助神经元细胞传递信息的化学物质含量降低。这样,我们的大脑难以正确接收何时运动和如何运动等信息,从而导致颤抖、僵硬、动作缓慢等病症的出现。

  “无药可救”

  2016年,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的新版中国帕金森病治疗建议指出:帕金森病是高度复杂且不可痊愈的疾病,因此指南倡导“一旦早期诊断,即应尽早开始治疗”。虽然目前帕金森病无法彻底治愈,但帕金森病患者若能早期发现并及时规范治疗,可基本恢复正常生活。

  目前药物治疗是帕金森病首要的治疗手段,因为其发病机制为患者脑子里缺乏多巴胺,所以目前很多药物都跟围绕这个缺少的神经递质来采取治疗措施,如服用左旋多巴,进入脑内变成多巴胺,或是其他多巴胺模拟剂。

  但药物治疗存在副作用多和长期应用后药效衰减的缺点

  比如患者长期服用左旋多巴会出现一种叫“开关现象”的副作用,所谓开关现象,是指帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象,是该类药物产生的一种副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直,运动不能,就像断电一样,比如在走路时突然迈不开步子,脚上好像戴了脚镣铅锤,举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗,而突然活动正常,肢体僵硬消失,可以自如活动。这种变化速度非常快,且不可预测,如同电源开关一样,临床上形象地称这种生理现象为开关现象。

  在美国,有超过60万名的帕金森病患者会经历运动和非运动症状(开关现象),其中超40万患者每天会经历超过一小时的开关现象。 开关现象的发生频率和严重程度会在疾病进展过程中恶化。

  而倘若出现药效减退等副作用时,便可以通过手术来作为药物治疗的有效补充。目前帕金森临床手术治疗方式主要有两种:立体定向靶点射频损毁手术(细胞刀)、深部脑核团刺激术(DBS)。

  企业纷纷布局但难解研究困局

  帕金森病日益增加的患者人数、病情的严重性、以及目前治疗药物的局限性,都代表着帕金森病患者迫切需要新的研发进展和有效治疗手段。

  在帕金森病检测方面,据《西班牙人报》网站7月5日报道,伦敦大学国王学院最近发表在英国《柳叶刀神经学》杂志上的一项最新研究指出,可以根据大脑血清素系统的变化提前20年发现帕金森病的早期发病征兆。

  在帕金森发病成因方面,据新华社报道,6月29日美国研究人员利用小鼠开展的一系列新实验显示,帕金森病可能源于肠道,起因是一种问题蛋白质通过相关神经从肠道扩散至大脑。这一发现为治疗帕金森病提供了新思路,也为帕金森的治疗带来了全新的方向和可能性。

  而在药物研发方面,国内外相关药物研发团队一直在努力。

  据药康明德统计,截止2018年3月31日,帕金森病领域共有124项新药临床试验研究,临床2期研究占主导地位。其中包括:处于1期的有41项试验,包括35个小分子药和8个生物药;处于2期的有59项试验,包括57个小分子药和2个生物药;处于3期的有24项试验,包括23个小分子药和1个生物药(注:有些药物可能同时进行多个试验)。

  开展帕金森病新药临床试验研究数量最多的公司分别是:艾伯维(AbbVie)6项试验,Sunovion公司4项,NeuroDerm公司4项,Acadia医药3项,Voyager公司2项,Intec公司2项,Axovant公司2项。

  2018年12月,Acorda制药宣布,美国食品和药物管理局(FDA)批准左旋多巴吸入粉INBRIJA用于接受卡比多巴左旋多巴治疗的帕金森病关闭期(OFF)间歇性治疗。Acorda公司预计在2019年第一季度将Inbrija推向美国市场。

  今年3月12日,美国乔治城大学医学中心研究团队发表了一篇名为《单剂量尼洛替尼在帕金森病患者体内的药代动力学和药效学研究》(Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose Nilotinib in individuals with Parkinson's disease)的文献,指出诺华制药的血液肿瘤药物尼洛替尼在用于治疗帕金森病患者的2期试验中得到了积极的结果。

  药理学分析结果显示,尼洛替尼可以降低患者毒性α-突触核蛋白团块的水平,从而增加大脑中多巴胺的水平,而多巴胺的丢失可导致运动功能出现问题,也就是帕金森病中常见的协调功能受损。

  今年3月29日,Axovant公司也宣布,其在研的基因疗法AXO-Lenti-PD可以改善患者的运动能力评分。

  在中国,越来越多的企业和机构也正加大力度开展帕金森病的早期诊断和药物研发工作,同时也有许多新药上市。

  今年4月10日宣布,绿叶制药研发的用于治疗帕金森病的盐酸普拉克索缓释片上市注册申请,已获国家药品监督管理局受理。成功上市后,将为广大帕金森病患者,尤其是以震颤为主要症状的患者及伴抑郁的帕金森患者,带来福音。

  但是,目前治疗手段的进步无法从根源上解决帕金森病发病率逐年高升的现象,只有做好预防措施,尽早发现并治疗才是有效的措施。

  目前研究认为体育锻炼、咖啡因对预防帕金森病或有帮助,太极、瑜伽、探戈等活动也被证实可以延缓帕金森病患者的病情进展。因此,健康的生活方式和体育锻炼仍然是普适的健康法则。而在我国,帕金森病仍存在就诊不及时、延误诊断率高、治疗率低的状况。由于帕金森病起病隐匿,早期很难察觉。因此建议高危人群重视健康检查,尤其是有家族史的中老年人,以便尽早发现尽早治疗。

  7月22日晚间,Intec Pharma?公司(NASDAQ:NTEC)宣布其治疗帕金森病(Parkinson's Disease,PD)的候选胃缓释帕金森药物AP-CDLD一项关键性III期临床试验(ACCORDANCE研究)未达到主要研究终点。这一事件导致该公司当日股价收盘时跌逾81%。

  在此之前,全球最大制药公司辉瑞也在2018年年初宣布,由于研发项目投入大失败率高,将放弃研发治疗帕金森病的新药。

  虽然帕金森病的特征早在200年前就被发现,但目前无法完全治愈,只能通过药物手术等多种手段来控制和改善症状。如今帕金森病发展的形势十分严峻,已成为仅次于肿瘤、心脑血管疾病等严重危害老年人身体健康的致残性疾病。

  何为帕金森病?

  帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病,又称“震颤麻痹”。这种疾病是由英国医生詹姆斯帕金森(James Parkinson)命名的,他在1817年首次描述。帕金森病是仅次于阿兹海默病的第二大常见神经退行性疾病,影响了美国100多万人,全球400-600万人,它的发病率随着人口老龄化而增加。

  我国帕金森病患者人数居世界第一,但仅有约50万在接受治疗;还有很多人没有意识到自己已经患病。我国65岁以上老年人帕金森病患病率高达1.7%。帕金森病已成为我国老年人的“第三大杀手”。不仅如此,由于环境因素、遗传因素、年龄因素及长期精神压力等,帕金森病呈现年轻化趋势,三四十岁的患者越来越多。这种“帕金森”叫青少年型帕金森病,占据帕金森病总人数的5%至10%。

  比如著名的拳皇阿里便于1980年诊断出患有帕金森病,当时年仅42岁。在1996年的亚特兰大奥运会开幕式上,阿里伸着颤抖的双手,举起火炬点燃圣火,成为许多观众心中难以磨灭的画面。

  而一提起帕金森病的病症,我们可能会想到颤、僵、慢这些典型特征,但其实帕金森病还包括一些非运动症状如抑郁、焦虑、幻觉、失眠、便秘等。

  而根据症状出现情况和严重程度,医生们把帕金森病的病情分成不同级别。Hoehn-Yahr评级就是最常用的一种标准,它把帕金森氏病分为以下五个阶段:

  第一阶段:症状仅限于身体的一侧、第二阶段:症状累及身体的两侧、第三阶段:平衡受损、第四阶段:需要扶持才能走路,且出现其它严重症状、第五阶段:需使用轮椅。

  目前帕金森病病因不明,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激、脑外伤等均可能是影响因素。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的变性死亡,导致多巴胺一种协助神经元细胞传递信息的化学物质含量降低。这样,我们的大脑难以正确接收何时运动和如何运动等信息,从而导致颤抖、僵硬、动作缓慢等病症的出现。

  “无药可救”

  2016年,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的新版中国帕金森病治疗建议指出:帕金森病是高度复杂且不可痊愈的疾病,因此指南倡导“一旦早期诊断,即应尽早开始治疗”。虽然目前帕金森病无法彻底治愈,但帕金森病患者若能早期发现并及时规范治疗,可基本恢复正常生活。

  目前药物治疗是帕金森病首要的治疗手段,因为其发病机制为患者脑子里缺乏多巴胺,所以目前很多药物都跟围绕这个缺少的神经递质来采取治疗措施,如服用左旋多巴,进入脑内变成多巴胺,或是其他多巴胺模拟剂。

  但药物治疗存在副作用多和长期应用后药效衰减的缺点

  比如患者长期服用左旋多巴会出现一种叫“开关现象”的副作用,所谓开关现象,是指帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象,是该类药物产生的一种副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直,运动不能,就像断电一样,比如在走路时突然迈不开步子,脚上好像戴了脚镣铅锤,举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗,而突然活动正常,肢体僵硬消失,可以自如活动。这种变化速度非常快,且不可预测,如同电源开关一样,临床上形象地称这种生理现象为开关现象。

  在美国,有超过60万名的帕金森病患者会经历运动和非运动症状(开关现象),其中超40万患者每天会经历超过一小时的开关现象。 开关现象的发生频率和严重程度会在疾病进展过程中恶化。

  而倘若出现药效减退等副作用时,便可以通过手术来作为药物治疗的有效补充。目前帕金森临床手术治疗方式主要有两种:立体定向靶点射频损毁手术(细胞刀)、深部脑核团刺激术(DBS)。

  企业纷纷布局但难解研究困局

  帕金森病日益增加的患者人数、病情的严重性、以及目前治疗药物的局限性,都代表着帕金森病患者迫切需要新的研发进展和有效治疗手段。

  在帕金森病检测方面,据《西班牙人报》网站7月5日报道,伦敦大学国王学院最近发表在英国《柳叶刀神经学》杂志上的一项最新研究指出,可以根据大脑血清素系统的变化提前20年发现帕金森病的早期发病征兆。

  在帕金森发病成因方面,据新华社报道,6月29日美国研究人员利用小鼠开展的一系列新实验显示,帕金森病可能源于肠道,起因是一种问题蛋白质通过相关神经从肠道扩散至大脑。这一发现为治疗帕金森病提供了新思路,也为帕金森的治疗带来了全新的方向和可能性。

  而在药物研发方面,国内外相关药物研发团队一直在努力。

  据药康明德统计,截止2018年3月31日,帕金森病领域共有124项新药临床试验研究,临床2期研究占主导地位。其中包括:处于1期的有41项试验,包括35个小分子药和8个生物药;处于2期的有59项试验,包括57个小分子药和2个生物药;处于3期的有24项试验,包括23个小分子药和1个生物药(注:有些药物可能同时进行多个试验)。

  开展帕金森病新药临床试验研究数量最多的公司分别是:艾伯维(AbbVie)6项试验,Sunovion公司4项,NeuroDerm公司4项,Acadia医药3项,Voyager公司2项,Intec公司2项,Axovant公司2项。

  2018年12月,Acorda制药宣布,美国食品和药物管理局(FDA)批准左旋多巴吸入粉INBRIJA用于接受卡比多巴左旋多巴治疗的帕金森病关闭期(OFF)间歇性治疗。Acorda公司预计在2019年第一季度将Inbrija推向美国市场。

  今年3月12日,美国乔治城大学医学中心研究团队发表了一篇名为《单剂量尼洛替尼在帕金森病患者体内的药代动力学和药效学研究》(Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose Nilotinib in individuals with Parkinson's disease)的文献,指出诺华制药的血液肿瘤药物尼洛替尼在用于治疗帕金森病患者的2期试验中得到了积极的结果。

  药理学分析结果显示,尼洛替尼可以降低患者毒性α-突触核蛋白团块的水平,从而增加大脑中多巴胺的水平,而多巴胺的丢失可导致运动功能出现问题,也就是帕金森病中常见的协调功能受损。

  今年3月29日,Axovant公司也宣布,其在研的基因疗法AXO-Lenti-PD可以改善患者的运动能力评分。

  在中国,越来越多的企业和机构也正加大力度开展帕金森病的早期诊断和药物研发工作,同时也有许多新药上市。

  今年4月10日宣布,绿叶制药研发的用于治疗帕金森病的盐酸普拉克索缓释片上市注册申请,已获国家药品监督管理局受理。成功上市后,将为广大帕金森病患者,尤其是以震颤为主要症状的患者及伴抑郁的帕金森患者,带来福音。

  但是,目前治疗手段的进步无法从根源上解决帕金森病发病率逐年高升的现象,只有做好预防措施,尽早发现并治疗才是有效的措施。

  目前研究认为体育锻炼、咖啡因对预防帕金森病或有帮助,太极、瑜伽、探戈等活动也被证实可以延缓帕金森病患者的病情进展。因此,健康的生活方式和体育锻炼仍然是普适的健康法则。而在我国,帕金森病仍存在就诊不及时、延误诊断率高、治疗率低的状况。由于帕金森病起病隐匿,早期很难察觉。因此建议高危人群重视健康检查,尤其是有家族史的中老年人,以便尽早发现尽早治疗。

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